Что происходит на самом деле
Узкое окно нормы. Глюкоза крови должна держаться в коридоре 3.5–7.8 ммоль/л. Ниже 3 — гипогликемия, нейроны начинают умирать через минуты (поэтому при сильной гипогликемии теряется сознание). Выше 10 — глюкоза «склеивает» белки крови (гликирование), повреждая сосуды. Поэтому регуляция глюкозы — самая жёсткая гормональная система организма.
β-клетка — это «глюкометр». Это клетка островков Лангерганса (микроскопических скоплений эндокринных клеток, разбросанных по поджелудочной железе — она лежит за желудком, поперёк живота), которая производит инсулин и сама же измеряет уровень сахара. Она устроена так, что её собственная активность зависит от уровня глюкозы. Когда глюкоза в крови растёт, β-клетка её захватывает (GLUT2), фосфорилирует глюкокиназой и пускает в гликолиз → АТФ растёт.
АТФ запускает каскад каналов. Высокий АТФ закрывает калиевые каналы (KATP) → клетка деполяризуется → открываются Ca-каналы → Ca2+ запускает экзоцитоз гранул с инсулином.
Инсулин (белок) — «команда складировать». Он связывается с рецепторами на мышцах и жировой ткани. Через каскад IRS-1 → PI3K → Akt вызывает транслокацию GLUT4 из внутриклеточных везикул на мембрану. После этого мышцы и жир начинают активно поглощать глюкозу. В печени инсулин активирует гликогенсинтазу и тормозит глюконеогенез. Глюкоза уходит из крови за полчаса.
Мозг работает без инсулина. Нейроны и эндотелий ГЭБ имеют GLUT1 и GLUT3 — они не зависят от инсулина! Это эволюционно защищает мозг: даже когда мышцы перекрыли вход глюкозе (например, ночью или в стрессе), нейроны продолжают её получать.
Через 3–4 часа без еды — α-клетки берут слово. При падении глюкозы крови ниже 4 ммоль/л α-клетки (располагаются по периферии островков Лангерганса, вокруг центральных β-клеток) выбрасывают глюкагон. Он действует только на печень: связывается с рецептором → cAMP ↑ → активирует протеинкиназу А → она фосфорилирует и активирует гликогенфосфорилазу. Через минуту уровень глюкозы в крови растёт.
Стресс — адреналин и кортизол. При угрозе/страхе/физической нагрузке надпочечники выбрасывают адреналин. Он действует ещё быстрее глюкагона: за секунды активирует гликогенолиз и в печени, и в мышцах. Кортизол работает на длинной дистанции — стимулирует глюконеогенез из аминокислот, вызывая распад мышечного белка. Поэтому хронический стресс тратит мышцы.
Инкретиновая «предварительная команда». Как только пища попадает в кишечник, L-клетки выделяют GLP-1, K-клетки — GIP. Эти гормоны летят в поджелудочную и заранее «прогревают» β-клетки. Поэтому секреция инсулина при еде через рот мощнее, чем при той же глюкозе, введённой в вену.
Голодный мозг — кетоны на смену. При голодании дольше суток гликоген печени кончается. Глюконеогенез не покрывает всех 120 г/сутки. Тогда печень переключается на кетогенез, и мозг постепенно (за 2–3 дня) переходит на потребление кетонов — до 70% его энергии. Это спасает мышцы от полного распада: меньше нужно АК для глюконеогенеза.
Так дирижирует целый оркестр гормонов, чьей единственной целью часто оказывается одно — обеспечить непрерывный приток глюкозы к мозгу.
1) Глюкоза ──GLUT2──▶ внутрь β-клетки
2) Глюкоза ──глюкокиназа──▶ Г-6-Ф
3) Г-6-Ф ──гликолиз──▶ 2 пируват + 2 АТФ↑ + 2 NADH
4) АТФ/АДФ↑ ──закрывает Kᴀᴛᴘ-канал──▶ деполяризация
5) Открытие Caᵥ-каналов ──▶ Ca²⁺ ↑ внутри клетки
6) Экзоцитоз везикул с инсулином ──▶ кровь