Когда сырьё доставлено, ATP получен, нейрон использует их для биосинтеза химических посредников. Каждый нейромедиатор имеет свой предшественник из пищи и свою цепочку ферментов.
Любой сбой — нехватка предшественника в пище, дефицит кофактора (вит. B6, B9, B12, C, Fe), мутация фермента — приводит к нарушению нейротрансмиссии. Именно поэтому диета и витамины напрямую влияют на настроение, сон и когнитивные функции.
Глутамат отвечает за ~80% возбуждающих синапсов мозга. Он не проходит ГЭБ, поэтому синтезируется на месте — в основном из глутамина, который привозят астроциты. Избыток глутамата токсичен (эксайтотоксичность при инсульте, эпилепсии): рецепторы NMDA впускают слишком много Ca2+, и нейрон запускает апоптоз. Поэтому строгая регуляция концентрации в синапсе — вопрос жизни нейрона.
Парадоксально: возбуждающий глутамат → тормозящая ГАМК. Один шаг — отрыв CO2 — меняет молекулу с активатора на ингибитор нейронов. ГАМК открывает Cl−-каналы, гиперполяризуя клетку. На ГАМК-рецепторы действуют бензодиазепины, барбитураты, алкоголь — все они усиливают торможение, отсюда успокаивающий и снотворный эффект. Дефицит вит. B6 → меньше ГАМК → судороги.
Тирозингидроксилаза (TH) — лимитирующий фермент: она задаёт скорость всего синтеза. Тормозится самим дофамином по принципу обратной связи. При болезни Паркинсона TH-нейроны чёрной субстанции гибнут → дефицит дофамина → нарушение движений. Лечение: L-DOPA (она проходит ГЭБ, в отличие от самого дофамина), которая уже в мозге превращается в дофамин. Кокаин и амфетамины блокируют обратный захват дофамина → его становится много в синапсе → эйфория и зависимость.
Норадреналин — нейромедиатор бодрости и внимания. Синтезируется в голубом пятне (locus coeruleus) и расходится по всему мозгу. Без него — тяжелейшая апатия. Адреналин делается в основном в надпочечниках (не в мозге!) и работает как гормон стресса в крови. SAM (S-аденозилметионин) — главный «метилирующий агент» организма, его уровень зависит от поступления B12, фолата и метионина с пищей.
Только ~5% серотонина организма находится в мозге, остальные 95% — в кишечнике (энтерохромаффинные клетки). Но «кишечный» серотонин не проходит ГЭБ — это два независимых пула. Серотонин регулирует настроение, сон, аппетит, температуру тела. Антидепрессанты (СИОЗС: флуоксетин, сертралин) блокируют обратный захват серотонина → его дольше в синапсе → улучшение настроения. Триптофан — единственный путь: дефицит белка в диете → снижение настроения.
Из серотонина в эпифизе ночью синтезируется мелатонин (гормон сна): 5-HT → N-ацетилсеротонин → мелатонин. Поэтому сон, настроение и циркадный ритм связаны через одну и ту же аминокислоту триптофан.
Холин организм может синтезировать сам, но плохо — поэтому он считается «полунезаменимым» нутриентом. Источники: яичный желток (богатейший!), печень, соя, рыба. Ацетилхолин — медиатор внимания и памяти. При болезни Альцгеймера гибнут холинергические нейроны базального ядра Мейнерта → снижение когнитивных функций. Препараты-ингибиторы AChE (донепезил) тормозят разрушение ацетилхолина и продлевают его действие. Никотин активирует никотиновые рецепторы ACh — отсюда стимулирующий эффект сигарет.
В мозге гистаминовые нейроны лежат в гипоталамусе (туберомамиллярное ядро) и поддерживают бодрствование. Когда вы засыпаете — их активность падает. Антигистаминные препараты первого поколения (димедрол, хлорфенамин) проходят ГЭБ и блокируют H1-рецепторы в мозге → отсюда сонливость как побочный эффект. Препараты второго поколения (лоратадин, цетиризин) специально сделаны так, чтобы не проходить ГЭБ.
Глицин — главный тормозной медиатор спинного мозга и ствола (а ГАМК — больше в головном). Открывает Cl−-каналы, гиперполяризует нейроны. Стрихнин (яд) блокирует глициновые рецепторы → снимается торможение мотонейронов → судороги по всему телу. Глицин также служит ко-агонистом NMDA-рецепторов: без него глутамат не может открыть канал. Так возбуждение и торможение оказываются связаны через одну и ту же аминокислоту.